Продукция

История биодеградируемых имплантов

M.C. Дхиллон (MS Dhillon), А.В. Локеш (AV Lokesh)

Отделение ортопедической хирургии, Институт последипломного медицинского образования и исследований, Чандигарх, Индия, 2006 год.

 

Ортопедическая хирургия развивалась в последние 2 столетия, начиная с хирургов, использовавших ампутационные пилы для искалеченных конечностей, до различных модификаций наружных шин и вытяжек, а также изощренные внутренние фиксирующие имплантаты и устройства для скорейшей мобилизации и безболезненного передвижения. В развитии современных ортопедических имплантатов большой акцент уделяется развитию приспособлений, которые крепкие, более подходящие телу, более дешевые и долговечные. В последние пару десятилетий проводилось много исследований и значительные улучшения уже видны в развитии биодеградируемых ортопедических изделий. Биодеградируемые имплантаты позволили сменить систему представлений от бионической (механических заместителей) инженерии в направлении к настоящим биологическим решениям проблемы по восстановлению.

 

Наряду с большим количеством биодеградируемых имплантатов представленных на рынке нужно знать свойства, применение и ограничения данных приспособлений. Мы попытались просмотреть доступную литературу по всему миру по поводу биодеградируемых имплантатов и оценить их с точки зрения ортопедии.

 

Недостатки металлических имплантатов

 

Металлические остеосинтетические изделия широко применяются по всему миру. Однако, при использованием таких металлических изделий  неизбежно есть определенные проблемы такие, как адаптивная перестройка имплантата (stress shielding), боль, местное раздражение [1],[2]  Находящийся внутри организма металлический имплантат – это всегда риск вызвать эндогенную инфекцию [3]. Высвобождение ионов металла из таких имплантатов подтверждено документально, хотя до сих пор еще не известен долгосрочный  результат. Из-за этих причин существует необходимость в повторной операции по извлечению имплантатов после восстановления кости [2].

 

История

 

В 1893 г. Бишофф (Bischoff) и Валдан (Walden) синтезировали полигликолиевую кислоту с низкой молекулярной массой [4]. Первый синтетический деградируемый шовный материал был разработан из полигликолиевой кислоты (PGA) концерном "Американ сайанамид" в 1962[5]. А 90:10 сополимер гликолида и лактид-полиглактин 910 – применялся в шовном материале «Викрил», используемом  с 1975. С тех пор полигликолид и полилактид использовались много лет, и никаких канцерогенных, тератогенных, токсичных или аллергических побочных реакций не наблюдалось[7]. Единственной зафиксированной побочной реакцией было небольшое неспецифичное воспаление [8],[9].

 

Использование PGA в виде укрепляющих пинов, винтов и пластин в костной хирургии впервые было предложено Шмитом (Schmitt) и Полистином (Polistina) в 1969. С тех пор в производстве биодеградируемых имплантатов сильно развивались их свойства, подходящие для остеосинтеза.

 

Проводилось несколько экспериментальных исследований на животных, выявляющих использование биодеградируемых имплантатов. Танк (Tunc) и др.[11] объявили об успешной фиксации в экспериментах остеотомии пяточной кости с помощью литого поли-L-лактидного винта и пластины у гончих собак бигл. Райха (Raiha) и др.[12] сообщили об успешной фиксации остеотомии большого  вертела  у лабораторных гончих собак бигл с помощью самофиксирующихся полилактидных винтов. Бостман (Bostman) и др.[13] тестировали самофиксирующиеся PGA винты для фиксации бедренной кости после остеотомии кроликов и обнаружили, что фиксация надлежащая и хорошо переносится тканями.

 

 

Структура, прочность и свойства

 

Полигликолиевая кислота [5] (PGA) – это твердый вязкий кристаллический полимер со среднемассовой молекулярной массой от 20,000 до 145,000 и точкой плавления при температуре 224-230°C. Полилактидная кислота, с другой стороны, - это полимер, изначальная молекулярная масса которого от 180,000 до 530,000 и точка плавления около 174°C. В ортопедических имплантатах более широко использовалась поли-L-лактидная кислота (PLLA), потому что она сохраняет свою первоначальную прочность дольше, чем поли-D-лактидная кислота (PDLA).

 

PGA относится к категории быстро деградируемых полимеров, и винты PGA, имплантируемые внутрикостно, показали, что рассасываются полностью за 6 месяцев. У PLLA, с другой стороны, более длительный период деградации, и, как оказалось, они сохраняются в тканях на протяжении 5 лет после имплантации.

 

Основным препятствием для развития биодеградируемых имплантатов для использовании в ортопедии является вопрос, связанный с наличием достаточной первоначальной прочности и сохранением этой прочности в кости. Благодаря использованию техники самофиксации (SR) материал агломерировался при высокой температуре и давлении, в результате чего изначальная прочность была в 5-10 раз выше, по сравнению с теми имплантатами, производимые с помощью техники формирования при плавления [15]. Хотя изначальная прочность винтов SR-PLLA ниже, чем у SR-PGA, но прочность  у первых сохраняется дольше, чем у последних. [14],[16]. В настоящее время, биодеградируемые имплантаты не проявляют никакой разницы по жесткости, линейной нагрузке и характеру повреждения в сравнении с металлическими приспособлениями.[17]

 

Преимущества

 

Самое большое преимущество – это то, что поскольку у таких имплантатов есть потенциал для полного рассасывания, то решена проблема необходимости в последующей операции по удалению и можно избежать долгосрочного вмешательства в связки, нервы и растущий скелет. Вдобавок, снижается риск, связанный с адаптивной перестройкой имплантатов (stress shielding) и с периимплантатным остеопорозом. Важный аспект в том, что такие имплантаты не являются помехой при визуализации. Это позволяет использовать такие способы, как магнитно-резонансное изображение повреждений колена и плеча на любой стадии после хирургической имплантации.[2] Другое преимущество - это биодеградируемость имплантата, помещенного поперек подвижной суставной поверхности, а также приемлемая биосовместимость и резорбционные свойства, которые снижают беспокойства по поводу осложнений  [18].

 

Биодеградируемые имплантаты, в связи с тем, что они могут рассасываться в тканях, дают особенные преимущества для фиксации специфических переломов; стопа и лодыжка, где  удаление металлического изделия часто, прежде всего, обязательно для мобилизации, они могут выгодно использоваться при повреждениях дистального межберцового синдесмоза и смещениях Лисфранка [19].

 

Современное использование

 

Биодеградируемые имплантаты подходят для стабилизации переломов, остеотомии, пересадки кости и сращениях особенно для спонгиозных костей, равно как и для присоединений связок, сухожилий, менисковых разрывов, и для других структур мягких тканей.

 

Колено: Артроскопическая хирургия – это самая современная ортопедическая дисциплина, охватывающая технологию биодеградируемых имплантатов [20]. Она широко используется для восстановления передней крестообразной связки с помощью интерферентных винтов и трансфиксационных винтов. Сам автор лично пережил операцию с фиксацией биодеградируемым винтом, и вот уже более 4 лет нет каких-либо видимых осложнений. Остеохондральные переломы могут хорошо фиксироваться с использованием артроскопических технологий и биодеградируемых пинов [20]. Менисковые поддерживающие швы и биодеградируемые шовные фиксаторы открыли новый путь для восстановления мягких тканей в сложных повреждениях колена; их можно применять посредством либо открытого, либо артроскопического хирургического вмешательства [7].

 

Мы обнаружили, что использование биодеградируемых интерферентных винтов может являться полноценной альтернативой металлическим имплантатам; поскольку магнитно-резонансное изображение – это единственный способ, который позволяет дать хорошую визуализацию трансплантата и оценить процесс сращения, [21] то отсутствие артефактов позволяет использовать данный способ для постоперационного наблюдения. Лайтай (Lajtai) и др. [22] показали, что имеется минимальный отек в области хирургического вмешательства, минимальная реакция на материал, и полное замещение посредством образования новой кости в том месте, где были биодеградируемые интерферентные винты. За 5 лет, такой биодеградируемый интерферентный винт оказался клинически безопасен и эффективным для фиксации костных блоков во время восстановления передней крестообразной связки, и магнитно-резонансное изображение показало полную абсорбцию и замещение новой костью [22]. Дополнительные преимущества в уменьшении диаметров дистального большеберцового и бедренного канала в обоих случаях  за 3 и 12 месяцев наблюдений [23].

 

Плечо: Биодеградируемые имплантаты оказывают стимулирующие возможности для заживления и восстановления  при многих внутрисоставных и внесуставных патологий плеча, включая разрывы ротаторной манжетки плеча, нестабильность плечевого сустава и повреждения двуглавой мышцы, где требуется восстановление составной губы плечевого сустава или тенодез сухожилия двуглавой мышцы [24]. В исследованиях  артроскопического восстановления повреждений Банкарта с использованием имплантатов либо PGA полимера, либо PLA полимера, общие клинические результаты сравнивались за 2 года наблюдений. Более того, видимость каналов сверления на рентгенограммах на 2-й год была больше после использования имплантатов PLLA, чем после использования имплантатов PGACP [25].

 

Позвоночник: Биодеградируемые имплантаты обладают значительным потенциалом для использования их в хирургии позвоночника. Коэ (Coe) и Ваккаро (Vaccaro) [26] опубликовали данные первой  обследуемой группы больных по использованию биодеградируемых имплантатов как межпозвонковые фиксаторы в поясничном межпозвонковом спондилодезе; за более чем 2 года наблюдений они были приятно удивлены тем фактом, что материал имплантата значительно превысил биологическую «продолжительность жизни» 12-18 месяцев. Клинические и рентгеновские результаты их исследования позволили им рекомендовать использование биодеградируемых изделий как конструктивную межтеловую опору в процедуре трансфораминального поясничного межтелового спондилодеза (TLIF) [26].

 

В исследованиях Канджиора (Kandziora) и др., трикортикальные костные трансплантаты и биодеградируемые кейджи из композита полимера фосфата кальция были имплантированы в шейный отдел позвоночника овцы; последние показали значительно лучшие деструктивные свойства, значительно выше биомеханическую жесткость, и прогрессивный межтеловый спондилодез. Однако, шесть из восьми таких кейджей композита полимера фосфата кальция треснули. Хотя, дальнейшие реакции на чужеродное тело и трещины не ясны на данный момент для биодеградируемых кейджей, раннее появление остеолиза, связанного с использованием кейджа поли(l-лактид-co-d, l-лакид), позволяет скептически относится к ценности данного биодеградируемого имплантата [27].

 

Использовались и изучались биодеградируемые передние шейные пластины как альтернатива металлическим пластинам, когда требовалось приспособление для локализации трансплантата-[28]. Амез (Ames) и др. обнаружили, что биодеградируемые пластины лучше обеспечивали стабильность, чем рассасывающиеся сетки, хотя результаты не обязательно указывают на то, что рассасывающаяся пластина дает такую жу стабильность, как и металлическая пластина [28].

 

Детская ортопедия: Биодеградируемый материал, используемый в педиатрических случаях, был, возможно, самым первым применением, отмеченным в ортопедической литературе. Случаи применения широко варьировались, и результаты были успешными. Бостман (Bostman) и др. [29] показали, что самофиксирующиеся рассасывающиеся стержни были подходящими для фиксации  переломов у детей. В 1991 г., Хоуп (Hope) и др. [30] сравнили самофиксирующиеся рассасывающиеся стержни с металлическими фиксаторами при локтевых переломах у детей. Партио (Partio) и др. [31] обнаружили, что винты SR-PLLA достаточно прочны для фиксации внесуставного подтаранного артродеза у детей. Описывалась технология биодеградируемой фиксации в педиатрических переломах локтевого отростка с указанием преимущества того, что не требуется повторная операция по удалению металлического изделия [32].

 

Стопа и лодыжка: Первые результаты по фиксации переломов лодыжки с помощью рассасывающихся стержней были представлены Рокканеном (Rokkanen) и др. в 1985[33]. Впоследствии, успешные результаты с самофиксирующимся рассасывающимся стержнем были представлены Лейкснерингом (Leixnering) и др. [34] при бималеолярном переломе, Руфь (Ruf) и др. [35] - при переломах лодыжки, и Кристенсен (Kristensen) и др. [36] – при интраартикулярных остеохондральных переломах таранной кости. Помимо травматических ситуаций, Брунетти (Brunetti) и др. [37] использовали биодеградируемые имплантаты для фиксации остеотомии при вальгусной деформации большого пальца стопы. Биодеградируемые имплантаты предлагают определенные преимущества для стопы, где необходимо удалять металлическое устройство в таких случаях фиксации, как синдесмозная диструкция и вывих Лисфранка [19]. Партио (Partio) и др. [38] сообщают о 95% хороших результатов у 152 пациентов, подвергнувшихся операции и с последующим наблюдением 2 года.

 

Кисти рук: Литература, доступная на данный момент, едва ли пишет об использовании биодеградируемых имплантатов для кисти рук. Однако, имеются в наличии системы с мини-пластинами для фиксации переломов, остеотомий и артродезов запястий и кисти рук 1 . Предварительные отчеты нашли применение самофиксирующихся поли/d-лактид 70/30 мини-пластин и 1.5 мм или 2.0 мм винтов при переломах и остеотомий, которые приводят к соединению кости без каких-либо последствий. [39]

 

Разное: Теперь имеются биодеградируемые имплантаты, применяемые для плечевого мыщелка, дистального отдела лучевой кости и локтевой кости, головки мыщелка плечевой кости и других метафизарных областей. В наличие есть биодеградируемые сетки для реконструкции вертлужной впадины. Также биодеградируемые имплантаты по-разному используются в черепно-челюстно-лицевой хирургии и стоматологических операциях.[40]

 

Деградация

 

Кристаллические полимеры обладают регулярной внутренней структурой, и из-за такого упорядоченного расположения они медленно деградируют. Аморфные полимеры обладают неупорядоченной структурой, и они полностью легко деградируют. Полукристаллические полимеры обладают кристаллической и аморфной (неупорядоченной структурой) зонами. Гидролиз начинается в аморфных зонах, оставляя кристаллические части, которые деградирует более медленно 25 .

 

У более ранних биодеградируемых имплантатов были проблемы, касаемо времени деградации и реакции тканей [иллюстрац. 1]. Обычно один используемый материал, полигликолид (PGA), гидрофильный и деградирует очень быстро [41], фактически, теряя всю прочность за один месяц и всю массу за 6-12 месяцев. Могут быть побочные реакции, если степень деградации превышает предел тканевой толерантности [42] и коэффициент побочной тканевой реакции к имплантату, вызванной PGA, получается от 2.0 до 46.7%. Поэтому сегодня PGA редко используется отдельно в производстве биодеградируемых имплантатов [42].

 

Поли-L-лактидная кислота (PLLA) обладает более медленной абсорбцией [41]. Данный гомополимер L-лактида является сильно кристаллическим за счет упорядоченной структуры полимерной цепи, и как отмечается в документах, он требует более 5 лет для абсорбции.

 

Более новое поколение имплантатов остается преимущественно аморфным после производства, благодаря контролируемому процессу производства сополимеров. D-лактид, сополимеризуясь с L-лактидом, повышает аморфный характер данных имплантатов. Это увеличивает биоабсорбционную способность данных приспособлений. Идеальный материал, возможно, - это тот, что обладает «средним» временем деградации около 2 лет, поскольку к тому времени уже достигается цель, ради которой использовался имплантат.

 

Недостатки

 

Существует пара проблем, к которым нужно обратиться, по использованию данных приспособлений. В основном, недостаточная прочность приспособления и слабость по сравнению с металлическим имплантатом могут вызвать сложности при имплантации, как разлом винта во время введения, а также ранняя ненадежная мобилизация [1].

 

Другие потенциальные недостатки – это воспалительная реакция, описанная с биодеградируемыми имплантатами,  быстрая потеря первоначальной прочности имплантата и более высокий показатель повторного перелома [1]. Бостман и др. [43] приводит 11% показатель реакции на чужеродное тело с винтами PGA при лодыжечных переломах. Однако, это не касается самой фиксации перелома, в любом случае.

 

Проблемы относительно более быстро рассасываемого имплантата возникают в связи с тем фактом, что процессы в организме не могут удалить продукты деградации, когда они появляются с более быстрой скоростью. Это приводит к реакции на чужеродное тело, которая, однако, была зафиксирована только в клинических наблюдениях. Никакие экспериментальные исследования не подтверждают этого, равно как и не выявлены точные механизмы и причины.

 

Недавнее исследование экспериментов с животными Бостмана и др. [46] установило тип ткани, образуемой на месте биодеградируемого имплантата после рассасывания. Они зафиксировали низкий уровень губчатой кости и кроветворные элементы на месте рассосавшегося имплантата и след от винта, который может быть потенциальной зоной для беспокойства. Вторжение тканей с периферии к центру обнаруживалось постоянно, но это была  обычная ткань. Из-за ограничения по времени, данное исследование смогло только оценить винты PGA, которые деградировали в рамках исследуемого периода.

 

Многие производители изготавливают цветные имплантаты, поскольку визуализация в суставе может быть проблемой с бесцветными приспособлениями. Это определенно проще имплантировать (личный опыт), но в литературе отмечается значительно высокий показатель воспалительных реакций при использовании цветных имплантатов.

 

Будущее

 

Исследование по биодеградируемым имплантатам – это развивающаяся наука. Рассасывающиеся пластины могут быть ковалентно связаны с такими составами, как HRP, IL-2, и BMP-2 и представлять технологию получения нового белка. BMP-2, ковалентно связанный с рассасывающимися пластинами, содействует исцелению кости. Ковалентное соединение состава с пластинами представляет собой новый метод для обеспечения усиленного уровня факторов роста в определенном месте и потенциально продлевающий их период полураспада [44].

 

Дальнейшее развития должно сконцентрироваться на развитии имплантатов, которые деградируют за «средний период». Поскольку винты, которые сохраняются в своем канале 5 лет или более не способствуют биоабсорбционной способности, то должны изучаться более новые молекулы.

 

В лабораторных условиях были получены обещающие результаты  высвобождения антибиотика из биорассасыващихся микросфер и гранул.

 

Опыты на животных показали, что пропитанные антибиотиком полимеры могут успешно лечить индуцированный остиомиелит у кроликов и собак [45]

 

В общем, возможно, приживется такая идея. Нам нужно подождать того, что будущее нам готовит в этой области [46].

 

   References

 

 

 

1.

Hughes TB. Bioabsorbable Implants in the Treatment of Hand Frac­tures: An Update. Clin Orthop. 2006;445:169-174.      

2.

Waris E, Konttinen YT, Ashammakhi N et al. Bioabsorbable fixation devices in trauma and bone surgery: current clinical standing. Expert Rev Med Devices. 2004;1(2):229-40.      

3.

Gristina AG. Biomaterial centered infection: microbial adhesion vs tis­sue integration. Science. 1987; 237: 1588-95      

4.

Higgins NA. Condensation polymers of hydroxyacetic acid. U.S.Patent 1954; 2: 676945      

5.

Frazza EJ, Schmitt EE. A New absorbable suture. J Biomed Mater Res Symposium. 1971; 1:43-58.      

6.

Conn J Jr, Oyasu R, Welsh M, Beal JM. Vicryl (polyglactin 910) synthetic absorbable sutures. Am J Surg. 1974;128(1):19-23      

7.

Schmitz JP, Hollinger JO. Priliminary study of the osteogenic poten­tial of a biodegradable alloplastic osteoinductive implant. Clin Orthop. 1988; 237:245-55.      

8.

Gammelgaard N, Jensen J. Wound complications after closure of abdominal incisions with Dexon R or VicrylR. A randomized double blind study. Acta Chir Scand. 1983;149:505-8.      

9.

Chegini N, Metz SA, Masterson BJ. Tissue reactivity and degradation patterns of absorbable vascular ligating clips implanted in peritoneum and rectus fascia. J Biomed Mater Res. 1990; 24:929-37.      

10.

Schmitt EE, Polistina RA. Polyglycolic acid prosthetic devices. U.S.Patent 1967; 3:463, 158.      

11.

Tunc DC, Rohowsky MV, Zadwadsky JP et al. Evaluation of body absorbable screw in avulsion type fractures. The 12 th annual meeting of the society of Biomaterials, Minneapolis - St Paul, Minnesota, USA, May 29 - June 1, Abstracts 1986: 168.      

12.

Raiha JE, Parchman M, Krook L et al. Fixation of trochanteric os­teotomies in laboratory beagles with absorbable screws of polylactic acid. VCOT. 1990; 3:123-9.      

13.

Bostman O, Paivarinta U, Partio E et al. Absorbable polyglycolic screws in internal fixation of femoral osteotomies in rabbits. ActaOrthop Scand. 1991; 62: 587-91.      

14.

Majola A. Fixation of experimental osteotomies with absorbable polylactic acid screws. Ann Chir et Gynae. 1991; 80:274-81      

15.

Tormala P, Vainoipaa S, Kilpikari J, Rokkanen P. The effects of fibre reinforcement and gold plating on the flexuraland tensile strengths of PGA/PLA copolymer materials invitro. Biomaterials. 1987; 8:42-45      

16.

Suuronen R, Tormala P, Vasenius J et al. Comparison of shear strengths of osteotomies fixed with absorbable self reinforced poly L lactide and metallic screws. J Mater Sci Mater Med.1992; 3:426-31      

17.

Lee MC, Jo H, Bae TS et al. Analysis of initial fixation strength of press-fit fixation technique in anterior cruciate ligament reconstruction. A comparative study with titanium and bioabsorbable interference screw using porcine lower limb. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2003;11(2):91-8.      

18.

Raikin SM, Ching AC. Bioabsorbable fixation in foot and ankle. Foot Ankle Clin. 2005;10(4):667-84.      

19.

Seitz Wh Jr, Bachner EJ, Abram LJ et al. Repair of tibiofibular syndesmosis with a flexible implant. J Orthop Trauma. 1991; 5:78-82      

20.

Burkhart SS. The evolution of clinical applications of biodegradable implants in arthroscopic surgery. Biomaterials. 2000;21:2631-4      

21.

Macarini L, Murrone M, Marini S et al. MRI in ACL reconstructive surgery with PDLLA bioabsorbable interference screws: evaluation of degradation and osteointegration processes of bioabsorbable screws. Radiol Med (Torino). 2004;107(1-2):47-57      

22.

Lajtai G, Schmeidhuber G, Unger F et al. Bone tunnel remodeling at the site of biodegradable interference screws used for anterior cruciate ligament reconstruction: 5-year follow-up. 2001;17(6):597-602.      

23.

Simonian PT, Monson JT, Larson RV. Biodegradable interference screw augmentation reduces tunnel expansion after ACL reconstruc­tion. Am J Knee Surg. 2001; 14(2):104-8      

24.

McFarland EG, Park HB, Keyurapan E et al. Suture anchors and tacks for shoulder surgery, part 1: biology and biomechanics. Am J Sports Med. 2005;33(12):1918-23.      

25.

Magnusson L, Ejerhed L, Rostgard-Christensen L et al. .A pro­spective, randomized, clinical and radiographic study after arthroscopic Bankart reconstruction using 2 different types of absorbable tacks. Arthroscopy. 2006;22(2):143-51.      

26.

Coe JD, Vaccaro AR. Instrumented transforaminal lumbar interbody fusion with bioresorbable polymer implants and iliac crest autograft. Spine. 2005;1;30(17 ):S76-83.      

27.

Kandziora F, Pflugmacher R, Scholz M et al. Bioabsorbable interbody cages in a sheep cervical spine fusion model. Spine. 2004; 1;29(17):1845­55;      

28.

Ames CP, Acosta FL Jr, Chamberlain RH et al. Biomechanical analy­sis of a newly designed bioabsorbable anterior cervical plate. Invited submission from the joint section meeting on disorders of the spine and peripheral nerves. J Neurosurg Spine. 2005;3(6):465-70      

29.

Bostman O, Makela EA, Tormala P, Rokkanen P. Transphyseal fracture fixation using biodegradable pins. J Bone Joint Surg (Br). 1989; 71: 701-707.      

30.

Hope PG, Williamson DM, Coates CJ, Cole WG. Biodegradable pin fixation of elbow fractures in children.A randomized trial. J Bone Joint Surg (Br). 1991;73: 965-8      

31.

Partio E S, Merikanto J, Heikkila J T et al. Totally absorbable screws in fixation of subtalar extraarticular arthrodesis in Children with spastic Neuromuscular disease: preliminary report of a randomized prospective study of 14 arthrodeses fixed with absorbableor metallic screws. J Paediatr Orthop. 1992; 12 : 646-50      

32.

Gortzak Y, Mercado E, Atar D, Weisel Y. Pediatric olecranon frac­tures: open reduction and internal fixation with removable Kirschner wires and absorbable sutures. J Pediatr Orthop. 2006 Jan-Feb;26(1):39­42.      

33.

Rokkanen P, Bostman O, Vainoinpaa S et al. Biodegradable implants in fracture fixation: early results of treatment of fractures of the ankle. Lancet. I.1985: 1422-24      

34.

Leixnering M, Moser KL, Poigenfurst J. Dievordendung von Biofix c zur Stabilisierung von Innenknochelfrakturen. Tecknik undErgebnisse von 10 Operationen. Akt Traumatol. 1989; 19: 113-5      

35.

Ruf W, Schult W, Buhl K. Stabilisierung von Malleolasfrakturen undFlakeverletzungen mitresorbierbaren polyglykolid-Stiften (BiofixR) Unfallchirurgie. 1990;16:202-9      

36.

Kristensen G, Lind T, Lavard P, Olsen PA. Fracture stage 4 of the lateral talar dome treated arthdoscopically using biofix for fixation. J Arthosc Rel Surg. 1990; 6:242-4      

37.

Brunetti VA, Trpal MJ, Jules KT. Fixation of Austin osteotomy with biosorbable pins. J Foot Surg. 1991; 30: 56-65.      

38.

Partio EK, Bostman O, Hirvensalo E et al. Self reinforced absorbable screws in the fixation of ankle fractures: a prospective clinical study of 152 patients. J Orthop Trauma. 1992; 6(2): 209-15      

39.

Waris E, Ninkovic M, Harpf C et al. Self-reinforced bioabsorbable miniplates for skeletal fixation in complex hand injury: three case re­ports. J Hand Surg (Am). 2004;29(3):452-7.      

40.

Mayfield L, Nobreus N, Attstrom R, Linde A. Guided bone regenera­tion in dental implant treatment using a bioabsorbable membrane. Clin Oral Implants Res. 1997;8(1):10-7.      

41.

Andriano KP, Pohjonen T, Tormala P. Processing and characteriza­tion of absorbable polylactide polymers for use in surgical implants. J Appl Biomater. 1994;5(2):133-40.      

42.

Bostman OM, Pihlajamaki HK. Adverse tissue reactions to bioabsorbable fixation devices. Clin Orthop. 2000;(371):216-27.      

43.

Bostman O, Partio E, Hirvensalo E, Rokkanen P. Foreign-body reac­tions to polyglycolide screws. Acta Orthop Scand. 1992; 63 (2): 173-6      

44.

Shibuya TY, Wadhwa A, Nguyen KH et al. Linking of bone morphoge­netic protein-2 to resorbable fracture plates for enhancing bone healing. Laryngoscope. 2005;115:2232-7.      

45.

Garvin K, Feschuk C. Polylactide-polyglycolide antibiotic implants. Clin Orthop. 2005;(437):105-10.      

46.

Bostman OM, Laitinen OM, Tynninen O, Salminen ST, Pihlajamaki HK. Tissue restoration after resorption of polyglycolide and poly-llaevo­lactic acid screws. J Bone Joint Surg (Br). 2005; 87:1575-1580.