Продукция

Биодеградация полимерных материалов для остеосинтеза. Обзор. Давос. Швейцария.

Краткое содержание


В настоящем докладе кратко изложены последние разработки и достижения в использовании устройств из деградируемых полимеров для остеосинтеза. Нынешнее поколение биоразлагаемых полимерных имплантатов используют такие конструкции как винты, спицы, пины и пластины для остеосинтеза, скопированные с металлических имплантатов, что происходит из концепции, что устройства должны быть поддержкой и «Инертной» заменой костной ткани. Сегодня биоразлагаемые полимерные устройства для остеосинтеза успешно применяются в опорах с низкой или средней степенью нагрузки. Тем не менее, отсутствие тщательно контролируемых рандомизированных проспективных исследований, в которых документировалась эффективность в лечении переломов по-прежнему является проблемой. Тогда выбор между биоразлогаемыми и не разлагаемыми устройствами должен быть тщательно взвешен и зависит от многих факторов, таких как возраст пациента и состояние, тип перелома, риск заражения и т. д.

Улучшение механических свойств биоразлагаемых устройств и их деградации должны быть достигнуты для расширения сферы их применения. Следующее поколение биоразлагаемых имплантатов, вероятно, будет реализовано с учётом последних полученных знаний в области взаимодействия клеток с материалом, лучшего контроля пространственного и временного взаимодействия между материалом и окружающей его костной ткани.

 

Введение


Разработка материалов для остеосинтеза производилась совместно с улучшением знаний о фиксации кости и сложном хирургическом вмешательстве.
Таким образом, благодаря своим выдающимся механическим свойствам, металл устройства из титановых сплавов является золотым стандартом для большинства методов лечения переломов с помощью фиксации.
Тем не менее, они имеют ряд существенных недостатков. Во-первых, после заживление переломов, необходима повторная операция для удаления имплантата, особенно в педиатрии,и есть риск, такой как инфекция, проблема удаления застрявшего имплантата, миграции имплантатов и связанные с этим дополнительные расходы на здравоохранение. Во-вторых, металлические устройства могут привести к проблеме визуализации контроля регенерации тканей при магнитно-резонансной томографии предмета.

Наконец, высокий модуль упругости металлов по сравнению с костью, приводит к сохранению имплантатом большей части механической нагрузки на кости. Это называется эффект "стресс защиты", который приводит к  резорбции кости, ослаблению имплантата и, следовательно, необходимости повторной операции.

Как следствие, на протяжении многих лет ученые ломали голову над тем, чтобы использовать материал, который будет деградировать и который будет постепенно терять прочность с той же скоростью, с которой заживляется кость, что
позволит улучшить конечный результат операции. Поиск такого материала был главной движущей силой для исследований по разложению полимеров в области остеосинтеза.

 

Биодеградируемые материалы


Начиная с середины прошлого века, у обычных устройств для остеосинтеза из металлов появился соперник  (Van der Elst et al., 2000). Это может быть связано с открытием и разработкой новых материалов, таких как гликолевая кислота, полимер, который является нестабильным в "нормальных" условиях.

 

Определения


Биодеградируемый материал может быть определен как материал, который разрушается в естественных условиях, но без следов его выведения из организма (Vert et al., 1992). Например, биоразлагаемые полимерные системы или устройства могут быть «атакованы» биологической средой, что влияет на целостность материала и производит деградацию фрагментов. Материал демонстрирует эрозию поверхности или объемную эрозию в зависимости от его внутренних свойств (диффузия воды и скорость разрушения) и его размера (Von Burkersroda et al., 2002). Такие фрагменты могут быть выведены из места имплантации, но не обязательно из организма. Материал называется саморассасывающимся, когда он показывает  деградацию и дальнейшую резорбцию в естественных условиях.

Таким образом, рассасывающиеся полимерные продукты удаляются через природные пути или с помощью простой фильтрации или после их метаболизма. Концепция биоресорбации отражает полную ликвидацию инородных материалов и любых побочных продуктов (низкомолекулярных соединений). Таким образом, биоразлагаемый полимер не обязательно саморассасывающийся. Наконец, материал является саморассасывающимся, если он может раствориться в жидкости организма без расщепления молекул. Затем материал выводится из организма.

Материалы, имплантированные для поддержания механических свойств переломанных костей в период заживления должны, по определению, иметь достаточную прочность, износоустойчивость и сопротивление усталости. Они также должны быть безопасными и простыми в использовании.

Когда  устройство должно быть удалено после заживления то отсутствие значительной связи имплантата с окружающими тканями является преимуществом. Тем не менее, при использовании биоразлагаемых имплантатов сильная связь между устройством и костью может улучшить стабильность перелома. Материал должен позволить кости плотно прилегать к его поверхности. Это свойство называется остеокондукция. Остеоиндуктивный материал не только поддерживает формирование костей, но и усиливает скорость формирования кости, благодаря топографии его поверхности, химии и освобождению биологически активных продуктов деградации. (LeGeros,2002).

 

Материалы


Биологические материалы, предназначенные для остеосинтеза могут иметь различное происхождение, но все они метаболизируются в организме, не оставляя следов после выполнения своей цели. Они не должны быть токсичными или вызвать негативную реакцию несоразмерную их положительному эффекту. Они должны быть легко обрабатываемы для принятия ими нужной формы, иметь приемлемый срок годности и легко стерилизоваться. Разлагаемые устройства должны обладать адекватными механическими свойствами (например, прочностью, эластичностью). Они должны постепенно раствориться  при деградации и постепенной передачи механических нагрузок на вновь формирующуюся кость (Simon et al., 1998).
Есть много материалов, которые были рассмотрены в качестве потенциальных кандидатов для биоразлагаемых имплантатов: Сплав различных металлов и магния, фосфата кальция и стекла, а также различных полимеров. (Bohner, 2000; Gogolewski, 2000; Staiger et al., 2006).

Биоразлагаемые полимеры, вероятно, являлись наиболее подходящими материалами для остеосинтеза. Некоторые полимеры имеют долгую историю, как разлагающиеся материалы в биомедицинской и фармацевтической промышленности. Рассасывающиеся швы, например, были коммерциализированы за десятилетия до появления биологических устройств для остеосинтеза (Middleton and Tipton, 2000).


Биоразлагаемые полимеры

 

Они либо природного, либо синтетического происхождения. Природные полимеры могут точно имитировать биологическую среду (например, внеклеточную матрицу) и демонстрируют некоторую биофункциональность, однако они еще не были обработаны и успешно изменены для создания устройств фиксации (Bonzani et al., 2006). Синтетические полимеры имеют такое преимущество как контролируемые и воспроизводимые молекулярные структуры которые являются неиммуногенными.

Биологически синтетические полимеры должны хорошо переносится после имплантации и во время их деградации, если рассматривать применение в контакте с костью. Они не вызывают или если и вызывают то только минимальное воспаление окружающих тканей и не вызывают никакой реакции из удаленных мест. Есть многие факторы, общие для любых фиксирующих устройств, которые могут вызвать реакции на инородное тело: геометрия и размеры имплантата, свойства поверхности имплантата и т. д. Скорость деградации имплантата связана с изменениями структурных и поверхностных свойств, а так же с биосовместимостью побочных продуктов.

Эти дополнительные факторы должны быть приняты во внимание для этих устройств. Биосовместимость имплантата отражает восприимчивость тела к этим факторам. В идеале, чтобы избежать рыхления, накопления жидкости и возможного повторного перелома, имплантат не должен вызывать резорбцию костной ткани и образование фиброзной инкапсуляции ткани.

 

Полиэстеры

 

Поли (@-гидроксикислоты), вероятно, являются наиболее широко исследоваными биоразлагаемыми синтетическими полимерами и они использовались в ортопедии с 1960 года (Pitt, 1992; Vert, 1992; Middleton and Tipton; 2000, Van der Elst etal., 2000; Vert, 2005). Среди поли (@-гидроксикислот) или алифатических полиэфиров, наиболее изучены поли (гликолевая кислота), PGA, поли (молочная кислота) PLA и их сополимеры. Эти полимеры были одобрены FDA для некоторых медицинских целей и подавляющее большинство коммерческих биодеградируемых протезов основаны на них. PGA полимеры сделаны из гликолевой кислоты повторяющей свою единицу и PLA мономерных единиц, а также молочной кислоты существующей в виде двухоптических изомеров, L и D молочной кислоты. L-молочная кислота естественного происхождения чаще используется для синтеза поли (L-молочная кислоты) PLLA. Полидиоксанон PDS, поли (сложный-эфир) и поли (?-капролактона) PCL, также является широко изученным полиэстером для медицинских применений. Полиэфиры могут быть получены путем прямой поликонденсации мономеров (например, молочной кислоты), но для этого необходима высокая температура, в результате чего получаются полимеры с высокой полидисперсностью  и низким молекулярным весом. Открытая цепь полимеризации циклических мономеров или димеров предпочтительна для получения полиэфиров высокого молекулярного веса.

В присутствии катализатора, с раскрытием цепи полимеризация происходит при средних температурах ведущих к появлению полиэфиров с высокой молекулярной массой и низкой полидисперсностью, которые подходят для биомедицинского применения. Кроме того, из-за присущих механизму полимеризаций чувствительности к влажности, трудно достичь воспроизводимости и повторяемости синтеза полиэфиров. Это может привести к изменению свойств полимеров от партии к партии и у разных поставщиков. Стоит отметить, что со-полимеры или тер-полимеры, которые представляют собой полимеры, которые содержащие два или более мономеров в молекулярной цепи могут быть произведены с раскрытием цикла полимеризации циклических лактидов, димеров гликолид и мономеров, что позволяет создать  синтез сложных полиэфиров с модифицированной молекулярной структурой, механическими свойствами и моделью деградации. (Glarner and Gogolewski, 2007). Бактериальные полиэфиры или полигидроксиалканоаты (например, поли (?-оксибутират)) являются также интересными, поскольку они могут быть изготовлены из возобновляемых ресурсов. В организме они биодеградируют на протяжении более чем 12 месяцев, и они оказывают благоприятное воздействие на кости. Тем не менее, их производство и добыча по-прежнему очень дорога (Chandra and Rustgi, 1998).

 

Рисунок 1. Схема открытия цепи полимеризации.

Схема открытия цепи полимеризации

 

Другие биоразлагаемые полимеры

Полиангидриды, поли (ортоэфиры), полифосфазены, полиамиды и полиуретаны были также рассмотрены для биомедицинских целей (Chandra and Rustgi, 1998; Middleton and Tipton, 2000). В то время как полиэфиры состоят из мономеров с эфирными связями, а полиамиды из мономеров с амидными связями. Они деградируют крайне медленно по сравнению с полиэфирами. Полиуретаны можно сказать имеют структурные характеристики и полиэфиров и полиамидов. Таким образом, биодеградация  зависит от про- полимеров, которые составляют полиуретаны (например, полиэфиры, полиэтилен гликоль). Деградационное поведение полиуретанов являются более универсальными, чем у  полиэфиров и может быть адаптировано к предварительному типу полимера и составу используемых полимеров.( Gogolewski, 1997). Полиуретаны  никогда не использовались в качестве фиксатора, но полиуретаны показали свою перспективность в качестве мембран
для направленной регенерации тканей и в пористых структурах для заполнения костных дефектов (Gogolewski and Gorna, 2007).

 

Механизмы деградации полимеров


Кость представляет собой химически активную среду в составе многих молекул, включая воду, соли, ферменты, свободные радикалы и т. д. Все это теоретически может влиять на деградацию полимеров. Разложение полимеров, предназначенных для фиксации устройств ухудшается в первую очередь в результате химических и ферментативных механизмов. УФ-излучение, облучение и механические нагрузки также оказывают заметное влияние на распад некоторых полимеров  (Chandra and Rustgi, 1998; Middleton and Tipton, 2000).

 

Химическая деградация


Большинство полимерных устройств деградирует только в результате химического разложения. Преимущества полимера, в том что деградация проходит неферментативно, по химическим механизмам это означает  что кинетикой деградации можно управлять с помощью состава полимера. Кроме того, утверждают, что PLLA и другие синтетические полимеры деградируют исключительно по химическим механизмам в естественных условиях что является спорным фактом и  было доказано, что ферменты (протеиназы) могут также деградировать PLLA (Williams, 1981). Гидролиз является наиболее частым механизмом синтетических деструкции полимеров в биологической среде. Он является основным механизмом деградации для полиэфиров (рис. 2) (Pitt et al., 1981; Li, 1999).

Сложный эфир, эфир, уретан и мочевина снижают чувствительность гидролиза в соответствующей степени. Они несут ответственность за расщепление полимерной цепи, снижение длины полимерной цепи и в конечном итоге за размер цепей, которые диффундируют в окружающую среду, когда имеют достаточно маленький размер. Многие факторы, влияют на процесс гидролитической деградации и его скорость (Li et al., 1990; Vert, 2005) :


— Молекулярный состав полимера


Мономеры, которые составляют рассасывающийся полимер влияют на  чувствительность гидролизуемых соединений. Например, PGA соединение из повторяющихся звеньев гликолевой кислоты деградирует быстрее, чем PCL из мономерных единиц капроновых кислот.

— Молекулярный вес полимера (Мп)

 Длина полимерной цепи влияет на скорость разложения. Очевидно, что чем длиннее цепь полимера (высокий Мп),тем больше гидролитических разрывов цепи необходимо для
получения побочные продуктов, которые способны диффундировать из устройства. Это снижает скорость разложения полимера.

— Кристалличность

 

Кристалличность является мерой организации, компактности и взаимодействий в материале. Хотя полимер и не может быть на 100% кристаллическим, частично кристаллические полимеры хорошо организованы на молекулярном уровне с присутствием многочисленных  меж-и внутри-молекулярных связей (Например, водородные связи). Аморфный полимер, напротив, не представляет плотно упакованной организации. Таким образом, небольшие молекулы, такие как вода могут
легкче диффундировать в аморфных полимерах, чем в полу- кристаллических полимерных материалах. Следствием этого является то, что аморфные полимеры гидролизуются быстрее, чем полу-кристаллические.

Например, гидролитическая деградация поли (?-гидроксикислот) происходит под влиянием четырех основных факторов: связь скорости гидролиза и константы эфира (композиция); коэффициента диффузии воды в матрице (Кристалличность), коэффициент диффузии цепи фрагментов в полимерной матрице и растворимость продуктов распада (Mn и кристалличность). Побочные продукты, произведенные в результате гидролиза эфирных связей в поли (?-гидроксикислотах) являются кислотами. Следствием этого является то, что полимерные устройства, изготовленные из PLLA или PGA деградируют быстрее в присутствии кислотных продуктов. Это автокаталитическое явление, которое наблюдается только в массивных образцах  (Толщиной более нескольких миллиметров), связано с вновь образованными продуктами распада и скоростью дифференциальной диффузии  между поверхностью и большей частью материала. В основном, кислотные продукты накапливаются в центре имплантата  и снижают рН в объеме материала. Низкий уровень рН увеличивает скорость гидролитического разрыва в центре по сравнению с поверхностью. Это явление  наблюдалось в ранних образцах устройств из полиэстера и сопровождалось выделением большого количества кислотных продуктов, выпущенных в окружающую среду и приводящих к значительной потере механических свойств, которые могут привести к воспалительной реакции и механическим повреждениям соответственно (Bostman and Pihlajamaki, 2000) (рис. 2).

Выпущенная в организм L-молочная PLLA возвращается путем преобразования в гликоген в печени или включаетс в цикл трикарбоновых кислот и выделяется в легкие как углекислый газ и вода. Гликолевая кислота может быть выделена в мочу или же войти в цикл трикарбоновых кислот, таких как L- молочная кислота. Другие полиэфиры и рассасывающиеся полимер- продукты придерживаются аналогичных биологических путей (Simon et al.,., 1998).

 

Рисунок 2. Схема механизма гидролиза из полиэстера и объемной поверхностной эрозии разложения полимерных устройств.

Схема механизма гидролиза из полиэстера

 

Наконец, наличие примесей, наполнителей,пластификаторов и добавок могут влиять на гидролиз полимеров путем изменения кристалличности. Они могут также играть важную роль в деградации полимера, вызывая реакции окисления. Окисление - другой механизм деструкции полимеров для полиэфиров и полиуретанов. Есть несколько механизмов окисления в том числе окисление свободных радикалов и ионов металлов. Для полиэфирных устройств, это важно, главным образом, при рассмотрении условий хранения устройств и их стерилизации, так  как окисление может происходить при воздействии света (УФ) и излучения высокой энергии процессов стерилизации. Наконец, окисление полимера может также  осуществляться ферментами.

 

Ферментативная деградация


Ферментативное расщепление происходит в разной степени в зависимости от типа полимера. Ферментативная деградация включает в себя пути протеолитических и гликолитических деградаций. Макромолекулы, присутствующие в тканях человека такие как коллаген, фибриноген и гиалуроновая кислота,  восприимчивы к ферментативному расщеплению в естественных условиях (Chandra and Rustgi, 1998). Синтетические полимеры могут также деградировать ферментативно: Во-первых, из-за ферментов, выпущенных фагоцитами, макрофагами и нейтрофилами, присутствующими в ране и стремящимися переварить инородный имплантированный материал. Это реакция живых тканей, которая происходит в месте повреждения. Она происходит всегда, даже в самом благоприятном случае ( С биосовместимым материалом), при внедрении инородного  тела.

Большинство полимерных устройств редко деградируют в результате этого ферментативного расщепления. Кроме того, уже давно признано, что в естественных условиях, поли (?-гидроксикислоты) деградируют быстрее, чем в пробирке, и место имплантации и васкуляризации влияют на скорость деградации. Во-вторых, специально разработанный сегмент чувствительный к ферментам, может быть введен  в полимерную цепь (например, полиуретан). Таким образом, можно сделать полимер чувствительным к определенному ферменту (Rockwood et al., 2007). Это было первоначально разработано для систем доставки лекарственных средств, в которых активные молекулы заключенные в полимер выпускались на ферментативную деградацию для синтеза биологических гидрогелей для костной ткани. Преимущества ферментативной над чисто химической деградацией заключается в эффективности и селективности механизма.

 

Имплантаты из биодеградируемого полиэстера. Обработка

 

Механические свойства основных биоразлагаемых полимеров, костей и других материалов, приведены в таблице 1.
Механическая обработка, прессование, плавление при вращении и горячее волочение являются наиболее распространенными методами обработки полимеров. Все они влияют на внутренние свойства полимеров в некоторой степени и в конечном итоге на свойства имплантата (например, на деградацию и механику) (табл. 1).

Например, во время плавления PLLA, тепло и наличие влаги уменьшают молекулярный вес полимера (Simon et al., 1998). Следствием этого является снижение механических свойств и быстрая скорость деградации имплантатов из биоразлагаемых полимеров. Улучшение - процесс, который не уменьшает Мп полимера, кристалличность и ориентацию, и не ставит под угрозу его чистоту, а также сохраняет механические и деградирующие свойства устройства. В общем, чем выше механические свойства разложения полимерного имплантата, тем медленнее скорость его деградации. Это, очевидно, зависит от формы имплантата, площади его поверхности и пористости, которые могут быть изначально или появиться в результате обработки.

 

Таблица 1. Механические свойства и деградации биоразлагаемых полимеров. Сравнение с костью, керамикой и металлами (Black, 1992).

 

Modulus,

(GPa)

Strength,

(MPa)

Elongation,

(%)

Total Strenght loss (months)

Degradation time (month)
Bone 7-40 90-120      
Metals and Ceramics
Titanium alloy 110-127 900 10-15 no no
Stainless steel 180-205 500-1000 10-40 no no
Magnesium 41-45 65-100 <1 0.25
Hydroxyapatite 80-110 500-1000 >12 >24
Tricalcium phosphate 154 1-6 <24

Degradable Polymers

Poly (glycolic acid) (PGA) 7.0 340-920 15-20 1 6 to 12
Poly (L-lactic acid) (PLLA) 2.7 80-500 5-10 3 >24
Poly (D,L-lactic-co-glycolic acid ) (PLGA) 2.0 40-55 3-10 1 1 to 12
Poly (?-caprolacatone) (PCL) 0.4 20-40 300-500 >6 >24

Polyurethane based on PCL and Polyethylene oxide (PEO)

0.01-0.001 1-50 >500 1 to >6 6 to >24

 

Что касается механических свойств биологических имплантатов, не значительное улучшение было достигнуто с развитием процесса экструзии для ориентации и повышения кристалличности полиэфира (Torm?l? et al., 1986) (табл. 2).

Обработанные полиэфиры имеют следующие значения жесткости в порядке убывания; SR-PGA, SR-PLLA, формованные PLLA, формованные PGA, литые и формованные PDS PLGA (Табл. 2). Полимеры армированные углеродным волокном были также разработаны для улучшения механических свойств биоразлагаемых полимерных имплантатов, но из-за плохого сцепления между волокнами и полимерной матрицей, при деградации часто наблюдаются быстрые механические повреждения (Zimmerman et al., 1987). Кроме того, углеродные волокна не деградируют в естественных условиях. Следствием этого является то,что большинство биодеградируемых имплантатов, представленных на рынке, сделаны из самоукрепляющихся обработанных полимерных материалов, чтобы противостоять некоторым механическим нагрузкам. Самоусиление может  описывается как литье, экструзия и состоит в том, что полимерные волокна ориентируются в матрицу из того же полимера (Torm?l? et al., 1986). Форма имплантата может иметь начальную прочность близкую к металлической (Tunc, 1991; Ashammakhi et al., 2004).

 

Деградация

 

Деградация — поведение разлагающегося полимера связанное с изменениями в его молекулярной структуре, геометрии и, что является самым важным для фиксирующего устройства, изменениями его механических свойств. Wu and Ding (2005) сообщили о исследовании свойств деградации в искусственной среде поли (L-молочной-со-гликолевой кислоты) PLGA 85:15. Они предложили разделить профиль деградации полиэстера на 3 этапа. Первый этап называется «квази-стабильный», он продолжался до тех пор, пока вес, форма образца, механические свойства и структурная целостность не станут  постоянными. Между тем, средний вес полимера начинает уменьшаться. Второй этап называется стадия "потери прочности", он начинается, когда новый модуль устройства уменьшается, а потеря веса и структурные изменения пока не значительны.

Этот этап заканчивается, когда на третьем этапе под названием "нарушение структуры" начинается значительная потеря веса до полного исчезновения материала. При рассмотрении деградируемого материала в качестве фиксирующего устройства, важно, чтобы он сохранял свои механические свойства, пока кость не зажила (Временной эквивалент стадии 1). Кроме того, последующие потери механических свойств должны быть достаточно прогрессивными, чтобы позволить новой кости выстоять и выдерживать увеличение нагрузки (этап 2). Эта информация, если принять во внимание что полиэфиры в естественных условиях деградируют быстрее, чем в пробирке, может быть использована для подбора состава биоразлагаемых полимеров, который может соответствовать желаемой картине деградации для медицинского оборудования. Несмотря на это, деградация полиэстера имплантата сильно зависит от Mn полимера, его кристалличности, чистоты, а также от наличия укрепленной структуры и ее ориентации, введенной при обработке имплантата.

 

Деградируемые имплантаты и недеградируемые. Механические свойства

 

По сравнению с металлическими имплантатами, полимерные менее хрупкие из-за более низкого модуля упругости (табл. 1), но они подвержены большей ползучести и релаксации напряжений. Это приводит к ослаблению, которое может составлять до 20% от начальной удерживающей силы полимерных винтов, что приводит к большей мобильности имплантата ((Claes, 1992). Биодеградируемые устройства, такие как пластины с PLLA аналогичные по конструкции и прочности титановой пластине являются более громоздкими (например, 2 мм PLLA пластины эквивалентна 1,5 мм спицы) (Waris et al., 2002). Громоздкое устройство может быть вредно во многих отношениях, но, в первую очередь, будет трудно избежать автокаталитических процессов деградации,  наблюдаемых в полиэфирных материалах и связанных с их недостатками. Кроме того, крупные устройства могут быть непригодны для многих операций, как например, в хирургии кисти, где низкий профиль и планирование являются существенными.

 

Биосовместимость

 

Исторически сложилось глубокое беспокойство о биосовместимости полимерных устройств с металлическими имплантатами и их потенциалом асептического воспаления от износа, образующегося при деградации имплантата.

 

Таблица 2. Предел сил PLLA и PGA устройств подготовлен с использованием различных процессов (Simon et al., 1998;Torm?l? et al., 1986).

Process Shear PLLA Strength PGA, (MPa)
Injection-moulding 80-200 80-110
Solid state extrusion 100-350 200-250
Self reinforced (SR) 300 200

 

Осложнения были зарегистрированы при формировании стерильных синус путей, остеолиза, синовита и гипертрофических волокнистых инкапсуляций (Waris et al., 2002). В зависимости от поли (?-гидроксид) гомополимера и места имплантации, побочные реакции тканей в связи с воспалительными реакциями, и т.п. были обнаружены в большинстве случаев у PGA, а не у PLLA устройств ((Bostman and Pihlajamaki, 2000). Это можно отнести к скорости их деградации и  процессу поглощения побочных продуктов (Taylor et al., 1994). В значительной степени это связано с первым поколением, используемых  полимеров, PGA и PLLA, их кристалличности, чистоты и обработки информации. Достойная иллюстрация PLLA винта для фиксации костей разработана в начале 80-х годов. В связи с размером и формой винтов, деградация произошла с накоплением продуктов распада, всплеском выпуска кислотных продуктов и снижением рН в непосредственной близости от винта.

Следствием этого было то, что вновь сформированные кости  пострадали. Кроме того,  более чем 10 летняя история операции показала, что остаточные кристаллические частицы износа часто остаются в области винта и могут также повлиять на нормальное заживление кости (Simon et al., 1997; Dunne et al., 2000).

 

Свойства деградации

 

В настоящее время развитие из PLGA и других сополимеров, которые изначально не являются  кристаллическими свели к минимуму реакции на инородное тело связаные с кристаллическими  полиэфирами. Тем не менее, одной из основных трудностей в последующей деятельности по разложению устройств, которые могут занять до 18 лет деградации полностью в живую ткань и повысить потери их основных преимуществ (например, нет необходимости удаления имплантата), по сравнению с металлическими имплантатами (Pistner et al., 1993). Следовательно, существует необходимость в полимерах, которые деградируют полностью без следов в пределах от 6 до 18 месяцев, а имплантаты из этих полимеров будут поддерживать их механическую функциональность в течение всего периода, необходимого для  заживления перелома (например, 6 месяцев).

Среди перспективных полимеров, аморфных биологических тер-полимеров на основе случайным образом распределеных на повторяющиеся единицы лактид, были синтезированы glycolides и caprolactones и охарактеризованны профили их деградации (Glarner and Gogolewski, 2007). Молекулярные нарушения цепи этих полимеров как у PLGA сополимера, влияет на их кристалличность и способствует диффузии молекул в полимер и из полимера, поэтому их  деградация однородна (рис. 3). Состав тер-полимеров позволяет  производить некоторый контроль над деградацией полимеров. Стадия I (постоянные механические свойства) можно изменять от менее чем за неделю до 20 недель, а затем постоянно снижать механические свойства (уменьшения напряжения изгиба от 8 до 20 недель) без резких механических повреждений и навалочных деградаций по сравнению с PLLA (рис. 2) (Glarner and Gogolewski, 2007).

 

Биологические устройства остеосинтеза


Разложение полимеров главным образом используется для замены металлов в случаях с очень низкими нагрузками и когда деградация и материальная интеграции очень ценны для пациента (рис. 4).
Для CMF операции, титановые имплантаты имеют недостатки. Удаление имплантата необходимо в 12% случаев из-за тепловой проводимости, аллергической гиперчувствительности, химического канцерогенеза, инфекции и т.д. (Matthew and Frame, 1999). Биоразлагаемые имплантаты преодолели проблемы металлических имплантатов и часто используются в хирургии CMF, а так же в детской хирургии CMF (рис. 4).

Биологически устройства также используются для преодоления ограничения неразлагающихся устройств в других областях репаративной медицины, таких как ноги, лодыжки, локти, руки и запястья лечения переломов и хирургии позвоночника. (Simon et al., 1997b). Примером могут служить  PLDLLA клетки используемые в технике межтелового спондилодеза (Wuisman and Smit, 2006). PLDLLA клетки имплантировали небольшому числу пациентов и предположили перспективный результат ( Kuklo et al., 2004). Хотя, в данном конкретном случае, быстрое ухудшение или даже полная деградация не может быть выгодна, и не разлагаются полимеры, такие как поли (кетон эфир эфира) могут быть более подходящими. Широкое  использование деградируемых винтов возможно в крестообразной связке. Недавнее исследование также показало потенциал этих винтов в качестве альтернативы титановых винтов для фиксации костных трансплантатов аутологичных в стоматологических имплантатах (Raghoebar et al., 2006). В целом, за более чем два десятилетия, устройства биологического остеосинтеза были использованы во многих операциях. Тем не менее, есть некоторые важные вопросы, которые обсуждаются, такие как риск инфекции, связанный с биологическими устройствами, их механическая стабильность и реальное усиление в условиях успеха лечения по сравнению с металлическими устройствами.

 

Инфекция


Восприимчивость к разложению полимерных устройств бактерий и инфекций биопленки является более сложной чем на металлических имплантатах. Полимеры различного состава могут иметь потенциально различные реакции. Процессы стерилизации и время имплантации могут также изменить взаимодействия устройств с бактериями. PLLA поверхности  более склонны к бактериальной инфекции, чем поверхности титана со склонностью к инфекции в размере 50%, в десять раз меньше для полилактида по сравнению с металлом (Hauke et al., 1996; Schlegel and Perren, 2006). Устойчивость к инфекции из двух разлагающихся полимерных устройствах (PLLA и PLDLLA) сравнивали на животных моделях.

 

Рисунок 3. Изображения сканирующей электронной микроскопии иллюстрирующие в пробирке деградацию структуры поли (L- лактид) и тройной точки 0 и 24 недель в моделируемой жидкости организма. Микроскопические a и b поли (L-лактида), и c, d для тройного сополимера (благодаря Ричардс RG и Глэрнер M).

Изображения сканирующей электронной микроскопии

 

Обе полимерные композиции одинаково устойчивы к местным инфекциям, и, когда инфекция будет создана, деградация продукта и полимерных устройств не влияет на инфекцию (Mainil-Varlet et al., 2001). Кроме того, исследования показали, что, в пробирке, золотистого стафилококка адгезия была значительно сокращена по сравнению с PLLA металлом в то время как обратное наблюдается уже в эпидермисе со стафилакоком (Barth et al., 1989). Таким образом, можно резюмировать, что поли (?-гидроксид)композициия не оказывает существенного влияния на бактериальную адгезиии инфекцию. Деградируемые полимеры колонизированы бактериями, также как и недеградируемые полимеры, с возможно более высоким риском инфицирования, чем на металлических имплантатах - в зависимости от штамма бактерий. И, наконец,стерилизация полимерных имплантатов является более сложной чем у металла и может быть выполнена только один раз.

Стерилизация  с помощью сухого тепла и автоклавирования не может быть осуществлена так как она может существенно изменить биологические свойства полимера. Как правило, окиси этилена и излучение используются для сведения к минимуму деградации полимера во время работы устройства стерилизации. В начале исследования, эти трудности были связаны снеобходимостью бережного хранения, чтобы избежать ранней деградации, котораяможет быть причиной инфекции, связанной с выходом побочных продуктов, ослаблением винтов и т.д. (Middleton and Tipton, 2000).

 

Стабильность


Ранние исследования по клинической стабильности фиксации с помощью пластин для  остеосинтеза не обнаружили существенной разницы между титаном и биодеградируемыми устройствами (Matthew and Frame, 1999).
Сообщается, что поломки биоразлагаемых винтов и пластин происходят главным образом из-за более требовательного обращения с биологическими устройствами. Скорость поломки уменьшается после того, как хирурги познакомятся с биологическими имплантатами, которые имеют тенденцию быть более громоздкими и они хуже, чем их титановые аналоги. (Eppley et al., 2004). Тем не менее, ослабление биоразлагаемой полимерной фиксации часто происходит за счет ползучести. Недавно сообщалось о продаже техники, которая преодолевает эту проблему на основе ультразвукового устройства плавки и сварки биоразлагаемых в костной ткани.

Этот метод повышает стабильность работы устройства и  сокращает время для крепления устройства, по сравнению с обычными винтами,  резьбы не требуется (Eckelt et al., 2007). Недостатком такой техники является то, что необходимость плавки имплантата создает трудности в получении высокой прочности материала. Таким образом, точный контроль над устройством и деградация механических свойств может быть затруднен. В то же время, в другом исследовании сравнение PLGA и имплантата Ле Фор I из титана для стеосинтеза, наблюдаются небольшие изменения в верхнечелюстном положении как при измерении цефалометрических анализов имплантатов из тантала.  (Norholt et al., 2004). Это указывает на более низкую устойчивость к переломам при использовании PLGA устройств. Однако, это было клинически не заметно и результаты операции было удовлетворительным для всех пациентов. В заключение, кажется, что биологические устройства могут функционировать, также как и металлические устройства с точки зрения стабильности имплантата.

 

Рисунок 4. Рассасывающиеся CMF винт (а) и пластины (б) RapidSorb рассасывающиеся системы фиксации Synthes GmbH.

Рассасывающиеся CMF винт (а) и пластины (б)

 

Биодеградируемые устройства против небиодеградируемых


Исследования о преимуществах биоразлагаемых по сравнению с металлическими или не разлагаемыми полимерами для устройств остеосинтеза были скудными до последних лет. Например, биоразлагаемые устройства имеют очевидные преимущества при операциях для избежания адгезии мягких тканей на  имплантаты, но лишь немногие исследования доступны, и никто не исследовал реальную выгоду от разлагающейся фиксации против более традиционных фиксаций в управляемом режиме (Hughes, 2006.). Ретроспективные исследования были зарегистрированы, но они часто бесполезны, поскольку они обычно не дают значительных и убедительных ответов на такие вопросы, как возможен ли более высокий риск заражения после сбоя с использованием биоразлагаемых устройств. В самом деле, контролируемые исследования, сравнения металла и биоразлагаемых устройств стали доступными только в последнее десятилетие.

Cheung et al.,( 2004) опубликовал один из первых рандомизированных контролируемых исследований о сравнении биоразлагаемых имплантатов и титановой фиксации. В этом контролируемом исследовании было установлено, что никаких существенных различий в скорости инфекции 1,53% и 1,83% соответственно, для титана и SR-PLLA фиксации, не наблюдается. Результаты рандомизированного исследования лечения перемещенной головки лучевой кости переломов с PLDLLA  и металлическими имплантатами также свидетельствуют, что частота осложнений и клинические результаты были сопоставимы при использовании деградируемых и недеградируемых имплантатов (Helling et al., 2006).

В исследовании, две биоразлагаемые системы миниплейт сравниваются в сагиттальной остеотомии с движением основных костей (Landes and Kriener, 2003). Статистически значимых различий между двумя системами не наблюдается и относительно хорошая устойчивость достигается при использовании двух биодеградируемых пластин для остеосинтеза.

Авторы хотели более жесткого и более мелкого разложения имплантатов, из-за поломки при имплантации и недостаточного размера имплантата. В соответствии со сборником 1883г. педиатрической черепно-лицевой хирургии  послеоперационные инфекции ниже на 1% после того, как проведена первичная операция по разложению имплантатов (Eppley et al., 2004). Подобные рандомизированные исследования проводятся и в других областях репаративной медицны, а именно в запястьях, сообщает сопоставимые результаты между двумя группами, и PLGA титановых имплантатах, в срок повторной операции и функциональности запястья (Van Manen et al., 2008).

Наконец, недавний обзор Jainandunsing et al. (2005) компилирует результаты тридцати одного опубликованного рандомизированного и квази-рандомизированного контролируемого исследования опубликованных в литературе с 1988 года, сравнивая разницу в результатах между биологическими и металлическими фиксаторами для фиксация переломов костей или повторного прикрепления мягких тканей в кости у взрослых пациентов. Авторы приходят к выводу, что достаточно рандомизированных контролируемых исследований, которые показывают, что биодеградируемые имплантаты так же хороши, как металлические имплантаты, с учетом клинических исходов, осложнений и инфекций. Тем не менее, они указывают на необходимость увеличения качества контрольных исследований с точным определением обработанных травм, необходимости включения экономически эффективного анализа, а также необходимость достаточного ухода за пациентами.

 

Биодеградируемые устройства против биодеградируемых

 

Число устройств остеосинтеза из различных биоразлагаемых полимерных композиции являются коммерчески доступным. Лишь в нескольких исследованиях сравнивался эффект биоразлагаемых полимеров по итогам выполнения репаративных операций. Одним из первых, по сравнению с имплантатами приготовленными из поли (L-молочной-со-D, L-молочной кислоты) PLDLLA 80:20 и 70:30 состава и используется для операции у 23 пациентов с переломом ладьевидной кости. (Akmaz et al., 2004). Для фиксации переломов костей в областях низкой нагрузки, исследование показывает, что чем выше прочность и химическая нагрузка,PLDLLA 80:20 тем она выгодней для долгосрочного использования за счет более высокой кристалличности имплантации. О длительном наблюдении не  сообщается. Landes и соавт. (2006) сообщают о 5-летнем опыте и более 400 имплантациях биоразлагаемых пластин для остеосинтеза из поли (L-молочной-со-гликолевой кислоты)
PLGA 85:15 и 70:30 PLDLLA. Оба устройства деградировали после 12 месяцев и 24 месяцев соответственно для PLGA 85:15 и 70:30 PLDLLA, оставляя кристаллические полимерные частицы, которые не влияют на кости в конкретной области. Реакция на инородное тело наблюдается у 6% пациентов.

После операции без существенной разницы между двумя рассасывающимися пластинами для остеосинтеза. Коммерческие устройства из мономеров, гликоля и триметил карбоната имеют также большую гибкость и более медленную деградацию, чем чистый PGA (7 месяцев), а также подходят в качестве винтов для фиксации костей и сухожилий трансплантата (Middleton and Tipton, 2000). Wittwer соавт. (2006) сравнивал три различных биологических материала для остеосинтеза и устройства из титана,что также не показало значительной разницы в заживление перелома и послеоперационных осложнениях. Эти отчеты, кажется, указывают, что нет очевидных преимуществ в использовании того или иного биологического полиэстера для остеосинтеза.

Относительно консервативный подход для разработки биоразлагаемых устройств вероятно, является объяснением этому наблюдению. На самом деле, коммерческие биодеградируемые имплантаты получают из небольшого количества утвержденных FDA полиэфиров, с аналогичным путем деградации и биосовместимостью. Кроме того, во избежание механического повреждения устройства время деградации полимера берется часто намного больше, чем время биологического заживления тканей (табл.1). Следствием этого является то, что устройство дольше остается в теле, чем его срок службы, и вполне вероятно, что некоторые из теоретических преимуществ: избежание некроза костей и механического воздействия вновь образованной костью на устройство деградации, например, будут потеряны.

 

Новые тенденции биологических устройств. Полимерное покрытие

 

Важным вопросом в операции на костной ткани является сведение к минимуму риска заражения. Как правило, антибиотики являются основным инструментом для борьбы с инфекцией. Ценным способом избежать инфекции является снижение бактериальной адгезии на имплантат, контроль фиксации поверхностей топография и химия (Harris and Richards, 2006). Использование деградируемых полимеров было предложено для покрытия титановых пластин местного выпуска антибиотиков и антисептиков в управляемом режиме. Покрытие из PLLA значительно уменьшает скорость распространения инфекции в естественных условиях в связи с деградацией антибактериального покрытия и выпуска препаратов (Kalicke et al., 2006). Тем не менее, отказ или шелушения покрытия потенциально может нанести ущерб кости. Тем не менее, покрытые антибиотиками интрамедуллярными гвоздями имплантированны у 8-ми пациентов с открытыми переломами голени показывают, что это эффективное предотвращение инфекции (Schmidmaier et al., 2006).

Следующий шаг: полностью разлагаемые устройства с регулируемой топографией поверхности и химией и антибиотиками для уменьшения инфекции. Оптимизационная сложность материала и свойств (например, механических, деградации и выпуска молекул), вероятно, будет препятствием для создания таких коммерческих устройств.

 

Композитные устройства

 

Смещение акцента на эволюцию ремонта костеи  от чисто механической точки зрения стабильности (Обычная стабильная фиксация) к более биологически ориентированному подходу (уклонение от некроза, инфекции, биомеханической, биохимической и биологической стимуляции) ввело необходимость новых разложений материала (Perren, 2002). В недавнем исследовании Uhtoff и соавт. (2006) разработли полилактидные вставки для фиксации устройств с металлической пластиной. Цель этих PLLA вставок, которые находятся между жесткими пластинами и винтами, в том, чтобы некоторые микро-движения ограничивались в осевом направлении и стимулировали остеогенез кости, избегая некроза костей.

Кроме того, авторы сообщили о непригодности вставки в исследованиях на животных и неадекватности используемых материалов, это интересный подход к разработке новых устройств для остеосинтеза. Такие устройства могут разрешить некоторое влияние на механические нагрузки и исцеление кости, сохраняя при этом стабильность фиксации. Биологические полиуретаны могут быть интересной альтернативой PLLA из-за их эластомерных свойств и устойчивости при циклической нагрузке. Хотя в этой конструкции, фиксация, возможно, будет эксплантированна и польза от полностью разлагаемого устройства будет потеряна.

 

Биологически активные устройства

 

Новые области, где биоразлагаемые полимеры в настоящее время очень важны для клеточной и тканевой инженерии конструкций для костей регенерации тканей. Эти подходы пользуются для регенерации тканей. Универсальные свойства переработки полимеров восстанавливают поврежденные живые ткани. Биодеградируемые плёнки на поверхности для направленной регенерации тканей были использованы на протяжении более 15 лет в черепно-лицевой хирургии (Eickholz et al., 2006). PLDLLA мембрана в сочетании с наполнителем кости или без неё, в сочетании с устройством остеосинтеза.Было показано, что это является перспективным решением для ускорения заживления больших костных дефектов (Gugala and Gogolewski, 1999).

Трехмерное разложение структуры также было разработано в качестве заменителей кости. Новое формирование кости и рост происходят в пористой структуре, которая уменьшается с течением времени, в результате чего регенерируется новая костная ткань. Далее улучшение процесса заживления костей было достигнуто путем объединения биологических молекул, таких как факторы роста (например, костных морфогенных белков) с биологическими устройствами (Jain et al., 1998). Последний шаг вперед был сделан при создании конструкций тканевой инженерии состоящих из биоразлагаемых пористых структур, биологических стимулов, таких как факторы роста и биологические компоненты, такие как аутологичные клетки. При таком подходе материал, это поддержка для регенерации костей, он имеет дизайн, который является полной противоположностью фактической фиксации остеосинтеза.

 

Заключение


Существуют металлические импланты для фиксации переломов бедренной кости рассчитанные на высокую нагрузку. Тем не менее, разложение полимерных устройств для остеосинтеза демонстрирует некоторые успехи в областях с низкой или умеренной нагрузкой. Выбор между деградируемыми и недеградируемыми устройствами должен быть тщательно взвешен и зависит от многих факторов таких как состояния пациента, тип перелома и т.д. Отсутствие тщательно контролируемых рандомизированных проспективных исследований которые бы показали их эффективностью при лечении переломов  делает сложным доказательства его превосходства.

Нынешнее поколение биоразлагаемых имплантатов в кости, сделанных из полимеров с дизайном скопированным с металлических имплантатов, исходит из концепции, что устройства должны быть направлены на поддержку и «инертную» замену костной ткани.

Между тем, последние достижения в области восстановительной медицины показали, что при более глубоком понимании биологических механизмов и факторов, влияющих на регенерацию тканей, эти устройства могут быть "активными" а не «пассивными», что привело к надежде на новые методы лечения.
Следующее поколение биоразлагаемых имплантатов , вероятно, увидит реализацию недавно полученных знании в терапии клеток, с лучшим контролем пространственного и временного интерфейса между материальными и окружающими биологическими тканями.

 Скачать (*.PDF) Биодеградация полимерных материалов для остеосинтеза. Обзор. Давос. Швейцария.